An Insertion Within SIRPß1 Shows a Dual Effect Over Alzheimer's Disease Cognitive Decline Altering the Microglial Response.

Background: Microglial dysfunction plays a causative role in Alzheimer's disease (AD) pathogenesis. Here we focus on a germline insertion/deletion variant mapping SIRPß1, a surface receptor that triggers amyloid-ß(Aß) phagocytosis via TYROBP. Objective: To analyze the impact of this copy-number variant in SIRPß1 expression and how it affects AD molecular etiology. Methods: Copy-number variant proxy rs2209313 was evaluated in GERALD and GR@ACE longitudinal series. Hippocampal specimens of genotyped AD patients were also examined. SIRPß1 isoform-specific phagocytosis assays were performed in HEK393T cells. Results: The insertion alters the SIRPß1 protein isoform landscape compromising its ability to bind oligomeric Aß and its affinity for TYROBP. SIRPß1 Dup/Dup patients with mild cognitive impairment show an increased cerebrospinal fluid t-Tau/Aß ratio (p = 0.018) and a higher risk to develop AD (OR = 1.678, p = 0.018). MRIs showed that Dup/Dup patients exhibited a worse initial response to AD. At the moment of diagnosis, all patients showed equivalent Mini-Mental State Examination scores. However, AD patients with the duplication had less hippocampal degeneration (p < 0.001) and fewer white matter hyperintensities. In contrast, longitudinal studies indicate that patients bearing the duplication allele show a slower cognitive decline (p = 0.013). Transcriptional analysis also shows that the SIRPß1 duplication allele correlates with higher TREM2 expression and an increased microglial activation. Conclusions: The SIRPß1 internal duplication has opposite effects over MCI-to-Dementia conversion risk and AD progression, affecting microglial response to Aß. Given the pharmacological approaches focused on the TREM2-TYROBP axis, we believe that SIRPß1 structural variant might be considered as a potential modulator of this causative pathway.

Estudio comparativo de la escala Palliative Prognostic Score y la estimación de los médicos en la supervivencia de la enfermedad oncológica terminal / Comparative study between the Palliative Prognosis Score and the survival of terminal cancer patients estimated by the physicians

OBJETIVO: Valorar la experiencia en la práctica diaria de la escala Palliative Prognostic Score (PaP score) como predictora de supervivencia en enfermos oncológicos terminales y compararla con la impresión clínica de supervivencia de los pacientes por parte de los médicos.comparamos también con la supervivencia real de los pacientes y analizamos los datos que la escala nos aporta. Se analizaron también las características del grupo de pacientes estudiado. MATERIAL Y MÉTODOS: Se realizó un estudio descriptivo prospectivo de 100 pacientes consecutivos oncológicos en situación terminal que ingresaron en una unidad de hospitalización específica en cuidados paliativos. Se aplicó la escala PaP score en el momento del ingreso, medida por 2 médicos de la unidad con al menos 15 años de experiencia en este tipo de pacientes. Esta escala valora 6 variables de las que se consigue una puntuación que clasifica a los pacientes en 3 grupos distintos de probabilidad de supervivencia a un mes. Una de estas 6 variables fue la estimación de supervivencia del médico, que se analizó de forma independiente y se comparó con las predicciones de la escala. El programa que se empleó en la tabulación y análisis de datos fue la hoja de cálculo y programa estadístico IBM-SPSS versión 18. Se analizaron las medianas de supervivencia para cada estrato establecido por la escala PaP scorejunto a las supervivencias reales y predichas por los médicos, comparando ambas y calculando por regresión lineal el coeficiente de correlación de Spearman. No se compararon las diferencias en los promedios de valoración de los 2 médicos ya que este no fue el motivo del estudio. RESULTADOS: De los 100 pacientes analizados la escala nos clasificó 3 grupos probabilísticos de supervivencia; se analizó en cada grupo el porcentaje de cumplimiento de la escala. Grupo A con probabilidad alta de sobrevivir al mes, con un total de 13 pacientes y donde solo sobrevivieron el 53,8% de los casos. Grupo B con probabilidad intermedia de sobrevivir al mes, con un total de 32 pacientes donde el 90% de ellos no sobrevivieron al mes. Grupo C con probabilidad baja de sobrevivir al mes, con un total de 55 pacientes donde el 96,4% de los casos no sobrevivieron. Se compararon las medianas de supervivencia: estimadas por la escala (SE), estimadas por el médico (SM) las supervivencias reales de los pacientes (SR). En el grupo A con una SE de 33 días, la SR fue de 31,69 días y la SM fue de 79,48 días; en el grupo B con una SE de 13,5 días, la SR fue de 17,53 días y la SM fue de 48,36 días; y en el grupo C con una SE de 7 días, la SR fue de 10,36 días y la SM fue de 21,7 días. En el grupo A el médico sobrestima 2,5 veces por encima de la supervivencia real; en el grupo B sobrestima 2,75 y en el C, 2,09. El coeficiente de correlación de Spearman entre supervivencias reales y predichas por los médicos fue de 0,64, lo que indica una buena correlación, aunque con tendencia a sobrestimar. CONCLUSIONES: La escala PaP score cumplió aceptablemente las predicciones en los 3 grupos clasificados por la escala. La estimación de la supervivencia realizada por un médico experimentado tiene una aceptable correlación cuando se compara con la supervivencia real, aunque con tendencia a sobrestimar y las predicciones del médico son más acertadas cuanto peor es el pronóstico del paciente

OBJECTIVE: To examine the experience in the routine use of the Palliative Prognostic Score (PaP score) as a predictor of survival in terminal cancer patients and to compare it with the estimation of the patients' survival made by doctors, as well as comparing this with the actual survival of the PATIENTS: The survival data provided by the scale are also analyzed, together with the specific characteristics of the studied group. METHODS: A prospective study was conducted on 100 consecutive patients with advanced terminal cancer admitted to a Hospital Palliative Care Unit. The PaP score was applied by 2 physicians, with at least 15 years experience, when the patients were admitted. This scale assesses 6 variables that give a score that classifies patients into 3 different probabilistic groups of survival at one month. One of these 6 variables was the physician's estimation, which was analyzed and compared with the predictions of the scale. The data were collected in a database and analyzed using IBM-SPSS version 18. Medians of survival were analyzed for each group established by the PaP score, and were compared with the actual and physician's predictions. The Spearman correlation coefficient between survivals was calculated by linear regression. The differences between the evaluations made by the 2 doctors were not compared as this was not the reason for the study. RESULTS: Of the 100 patients analyzed, the scale distinguished 3 different probabilistic groups of survival, analyzing the percentage of compliance to the scale: Group A; high probability of surviving one month, with a total number of 13 PATIENTS: In this group only 53.8% of cases survived. Group B; intermediate probability of surviving one month, with a total number of 32 patients, where the 90% of patients did not survive for one month. Group C; with low probability of surviving one month, with a total number of 55 patients, where the 96.4% of the cases did not survive for one month. The median survival, estimated by the scale (SE), estimated by the physician (SM), and the actual survival of patients (SR) was calculated. In group A, with a SE of 33 days, the SR was 31.69 days, and SM was 79.48 days; in group B with a SE of 13.5 days, the SR was 17.53 days and the SM was 48.36 days, and in group C with a SE of 7 days, the SR was 10.36 days with an SM of 21.7 days. In group A, the doctors overestimated 2.5 times above the actual survival, while in group B and C it was overestimated 2.75 and 2.09 times, respectively. The Spearman correlation coefficient between the actual and predicted survival by physicians was 0.64, indicating a good correlation, although with a tendency to overestimate. CONCLUSIONS: PaP score scale predictions were acceptably fulfilled in all 3 groups classified by the scale. The survival estimated by an experienced physician had an acceptable correlation when compared with actual survival, although with a tendency to overestimate. When the prognosis was worse, the physician predictions were better